的肿瘤坏死因子（TNF），也称为恶液质素，在吞噬细胞或人体的巨噬细胞和其它哺乳动物自然产生的蛋白质。它是一种非常重要的细胞因子，参与正常的生理过程和各种人体病理过程。
它的发现可以追溯到100多年前，当时W. Coley使用粗细菌提取物治疗不同患者的肿瘤，发现这些提取物具有诱导这些肿瘤坏死的能力，同时还引发了全身性炎症反应在患者中。
小鼠肿瘤坏死因子α（通过Wikimedia Commons来源：TK Vallery / CC BY-SA（https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0））
1975年发现了由Coley使用的细菌提取物激活的主要“促炎性”刺激物，当时证明了所治疗患者血清中的一种蛋白质因子引起了肿瘤溶解，从中可以识别出这一类蛋白（TNF-α）。
大约10年后的1984年，分离并鉴定了“肿瘤坏死因子”的基因，并于同一天在T淋巴细胞中分离并纯化了另一种相似的蛋白质，称为“ T alpha淋巴毒素”（ TLα），后来更名为TNF-β因子。
目前，已经定义了许多与最初描述的TNF类似的蛋白，它们构成TNF家族的蛋白质（肿瘤坏死因子类型），包括TNF-α，TNF-β，CD40配体（CD40L ），Fas配体（FasL）等。
结构体
在基因水平
在两种情况下（人类和啮齿动物），在6号染色体（啮齿动物中的17号染色体）上都发现了编码TNF-α蛋白的基因，而编码TNF-β蛋白的一个基因先于前一种。这两个基因存在于单个副本中，大小约为3 kb。
考虑到与TNF-α基因的启动子区域相对应的序列具有与称为“核因子κB”（NF-κB）的转录因子的多个结合位点，许多作者认为其表达依赖于此。因子。
另一方面，TNF-β基因的启动子区域具有与另一种称为“高迁移率族1”（HMG-1）的蛋白质的结合序列。
在蛋白质水平
已经描述了两种形式的肿瘤坏死因子-α，一种是膜结合的（mTNF-α），另一种是总是可溶的（sTNF-α）。另一方面，肿瘤坏死因子β仅以可溶形式（sTNF-β）存在。
在人类中，TNF-α的膜形式由刚好超过150个氨基酸残基的多肽组成，这些多肽与76个其他氨基酸的“前导”序列相连。它的表观分子量约为26 kDa。
该蛋白质在膜的合成过程中发生向膜的易位，该形式被称为“TNF-α转化酶”的酶“转化”为可溶性形式（17 kDa），该酶能够将mTNF-α转化为sTNF -α。
作用机理
属于肿瘤坏死因子（TNF）的蛋白质发挥其功能，主要是由于它们与人体和其他动物细胞中的特定受体缔合。
人体大多数细胞的质膜上有两种类型的TNF蛋白受体，红细胞除外：I型受体（TNFR-55）和II型受体（TNFR-75）。
两种类型的受体在肿瘤坏死因子蛋白的细胞外结合位点上都具有结构同源性，并且以等效的亲和力与它们结合。然后，它们的区别在于细胞内信号传导途径，一旦发生配体-受体结合过程，它们就会激活。
TNF蛋白介导的细胞死亡或存活。图的左侧显示了凋亡途径，右侧显示了“存活”途径（来源：Masmudur M. Rahman，Grant McFadden / CC BY（https://creativecommons.org/licenses/by/1.0）），通过Wikimedia Commons ）
TNF及其任何受体的配体-受体相互作用促进了三个受体与可溶性TNF-α三聚体的结合（受体三聚），即使只有10％的受体被占据，这种相互作用也会触发细胞反应。
I型接收器的结点
与I型受体结合的配体受体充当其他信号蛋白进入受体胞质结构域（内部）的“招聘平台”。在这些蛋白质中，第一个“到达”的蛋白质是TRADD蛋白质或具有与TNFR-1受体相关的死亡域的蛋白质（与TNFR-1相关的死亡域蛋白质）。
TNFR1信号通路。灰色虚线代表多个步骤。
随后，募集了另外三个介体：受体相互作用蛋白1（RIP1），与Fas相关的死亡域蛋白（FADD）和与TNF受体相关的因子2（TRAF2，与TNF受体相关的因子2）。
II型受体
当TNF与II型受体结合时，这将导致TRAF2蛋白的直接募集，而TRAF2蛋白又募集到TRAF1蛋白。这些蛋白激活MAPK蛋白途径（促分裂原激活的蛋白激酶），从真核生物的细胞内信号传导的角度来看，这非常重要。
TNF因子与其受体结合后激活的许多信号转导途径也与特定转录因子的激活有关，后者触发了被描述为TNF蛋白生物学“效应”的常见应答。 。
功能
TNF-α蛋白主要由免疫系统的巨噬细胞产生，而TNF-β蛋白则由T淋巴细胞产生，但已表明，体内其他细胞也产生这些因子，尽管程度较轻。
肿瘤坏死因子在正常生理过程，急性和慢性炎症病理过程，自身免疫性疾病以及与各种类型癌症相关的炎症过程中的影响已得到广泛研究。
这些蛋白质与患有急性细菌感染，癌症和败血性“休克”的患者的快速减肥有关。
已经针对肿瘤坏死因子描述了三种不同的生物学活性：
-对肿瘤细胞的细胞毒性
-抑制脂肪细胞脂蛋白脂肪酶（LPL）和
-降低肌细胞（肌细胞）膜的静息电位。
TNF-α的膜形式促进细胞毒性，并与某些组织中TNF的旁分泌活性有关。
当感觉到诸如细菌内毒素的刺激时，该形式被蛋白水解切割成较短的多肽（17 kDa），该多肽可以与其他三个相等的多肽非共价结合并形成与较短形式相对应的钟形三聚体。血清和其他体液中的活性TNF。
在其生物学功能中，TNF蛋白还可促进淋巴细胞和白细胞的活化和迁移，并促进细胞增殖，分化和凋亡。
抑制剂类
许多治疗医师对自身免疫性疾病的患者开具TNF蛋白抑制剂（抗TNF治疗）。这些物质包括：英夫利昔单抗，依那西普，阿达木单抗，戈利木单抗和塞妥珠单抗聚乙二醇化。
最常见的使用形式是在大腿或腹部皮下注射，甚至可以直接静脉输注。尽管这些物质中有多少能对某些患者有帮助，但使用它们仍会产生一些不良影响，包括增加感染诸如结核病或其他真菌感染的风险。
非药理“天然”抑制剂
TNF蛋白（I型和II型）的膜受体的一些“切”片段也被称为TNF结合蛋白（TNF-BPs，肿瘤坏死因子结合蛋白）。患有癌症，艾滋病或败血症的患者。
在某些情况下，这些片段会抑制或中和TNF蛋白的活性，因为它们会阻止配体-受体相互作用。
在一些姜黄和石榴衍生的植物产品中，还检测到了其他“天然”的TNF抑制剂，尽管仍在进行研究。
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